长效非麦角多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的系统评价

【摘要】帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种慢性的进行性神经变性疾病。在我国65岁以上老年人中患病率大约为2.0%。其主要的临床表现为静止性震颤、肌强直、动作迟缓和姿势异常。PD的病因和发病机制十分复杂，至今仍未完全阐明。目前PD的治疗仅是症状性治疗，而不能从根本上阻止或者延缓PD病情的进展。虽然左旋多巴一直被认为是PD最有效的症状性治疗药物，但长期治疗出现的左旋多巴运动并发症(症状波动和异动症)往往难以处理。目前认为运动并发症的出现不仅与疾病的严重程度有关，还与间歇性的左旋多巴给药引起的非生理性、脉冲样多巴胺能刺激和无规律的胃肠吸收等因素有关。持续多巴胺能刺激和非口服给药途径一直是PD治疗的研究热点之一。多巴胺受体激动剂(Dopamineagonist，DA)已被广泛地用于PD的早期单药治疗或者晚期与左旋多巴联合治疗多年。尽管目前尚无较公认的证据证实某一种DA优于另一种DA，但麦角类DA因其纤维化的副作用不再作为PD的一线治疗药物。然而，非麦角类多巴胺受体激动剂(Non-ergotdopamineagonist，NEDA)继续作为PD的一线治疗药物使用。目前已研发出新的长效NEDA制剂，这些新的长效制剂包括罗替戈汀透皮贴剂、普拉克索缓释剂和罗匹尼罗缓释剂。与每天使用三次的标准NEDA制剂相比，每天使用一次的长效NEDA制剂提供了更稳定的24小时血药浓度和更持续的多巴胺能刺激。最近的研究证实长效NEDA每天服用一次能增加患者对治疗的依从性。此外，非口服给药的罗替戈汀透皮贴剂还适用于有吞咽困难和择期手术的患者。尽管在过去的10年间，进行了大量的随机对照试验(Randomizedcontrolledtrial，RCT)来评估长效NEDA在PD中的有效性和安全性，但却存在以下问题：(1)有报道称罗替戈汀治疗效果并不优于安慰剂，而且在临床使用中还发现了罗替戈汀雪花状晶体的形成。这种晶体一旦形成，就难以通过皮肤吸收，从而可能影响其生物利用度和疗效。(2)各个研究结果不尽一致：有报道长效NEDA优于标准NEDA，有报道长效NEDA非劣效于标准NEDA，还有报道未发现这种非劣效性。(3)目前尚无较长试验周期(>2年)的RCT。(4)据我们所知，目前还没有关于长效NEDA的系统评价。因此，本研究合并了目前可获取的所有关于长效NEDA的RCT结果，通过meta分析的方法来系统评价长效NEDA在PD中的有效性、耐受性和安全性，为其在PD中的临床应用提供循证医学证据。本研究共分三部分：第一部分罗替戈汀透皮贴剂治疗帕金森病的系统评价目的：运用meta分析的方法，系统评价罗替戈汀透皮贴剂在PD中的有效性、耐受性和安全性。方法：制定检索策略后，检索PubMed,EMBASE,Cochrane图书馆和WebofKnowledge等数据库，同时进行参考文献的追溯和手工检索(截止2012年7月10日)。按照纳入标准和排除标准进行文献筛选，然后进行文献质量评价和数据提取。采用权重均数差(weightedmeandifference，WMD)、相对危险度(relativerisk，RR)以及95%可信区间(confidenceinterval，CI)作为统计量，运用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件对数据进行分析。结果：(1)共纳入6个随机对照研究，共1789例患者。(2)Meta分析结果显示：①有效性方面：罗替戈汀透皮贴剂在减少统一帕金森病评估量表(UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，UPDRS)II部分评分(WMD–1.69,95%CI–2.18to–1.19)、III部分评分(WMD–3.86,95%CI–4.86to–2.86)和II部分与III部分评分总和(WMD–4.52,95%CI–5.86to–3.17)上均优于安慰剂，差异有统计学意义(P<0.05)。②耐受性方面：罗替戈汀透皮贴剂较安慰剂不增加患者总的退出风险(RR0.88,95%CI0.64to1.21;P=0.44)，但增加患者因为不良事件退出的风险(RR1.82,95%CI1.29to2.59;P<0.001)。③安全性方面：罗替戈汀透皮贴剂较安慰剂增加局部皮肤反应(RR2.92,95%CI2.29to3.72)，呕吐(RR5.18,95%CI2.25to11.93)以及异动症(RR2.52,95%CI1.47to4.32)的发生风险，差异有统计学意义(P<0.05)，但不增加头痛、便秘、背痛、腹泻和严重不良事件的发生风险。结论：罗替戈汀透皮贴剂能有效的控制PD患者的症状，但也增加了局部皮肤反应等不良事件的发生风险。第二部分长效NEDA与安慰剂治疗帕金森病的系统评价目的：运用meta分析的方法，系统评价长效NEDA与安慰剂在PD中的有效性、耐受性和安全性。方法：制定检索策略后，检索PubMed,EMBASE,Cochrane图书馆和WebofKnowledge等数据库，同时进行参考文献的追溯和手工检索(截止2013年2月10日)。按照纳入标准和排除标准进行文献筛选，然后进行文献质量评价和数据提取。采用权重均数差(WMD)、相对危险度(RR)以及95%可信区间(CI)作为统计量，运用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件对数据进行分析。结果：(1)共纳入9个随机对照研究，共2857例患者。分别评估了罗替戈汀透皮贴剂、普拉克索缓释剂和罗匹尼罗缓释剂。(2)Meta分析结果显示：①有效性方面：长效NEDA在减少UPDRSII部分评分(WMD–1.77,95%CI–2.13to–1.41)、III部分评分(WMD–4.18,95%CI–4.94to–3.43)和II部分与III部分评分总和(WMD–5.12,95%CI–6.16to–4.07)上均优于安慰剂，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，长效NEDA较安慰剂还减少了关期时间(WMD–1.29,95%CI–1.64to–0.93;P<0.001)和增加了开期无麻烦异动症时间(WMD1.55,95%CI1.06to2.04;P<0.001)。②耐受性方面：长效NEDA较安慰剂不增加患者总的退出的风险(RR0.91,95%CI0.69to1.20;P>0.05)，但增加患者因为不良反应退出的风险(RR1.76,95%CI1.31to2.35;P<0.001)。③安全性方面：尽管长效NEDA较安慰剂有较高恶心的发生风险(RR2.11,95%CI1.71to2.61;P<0.001)，但头痛的发生在两组之间没有明显差异(RR1.35,95%CI0.99to1.84;P>0.05)。在早期PD中，长效NEDA增加头晕、嗜睡、便秘、呕吐和失眠的发生风险，而在晚期PD中，增加异动症和幻觉的发生风险。结论：长效NEDA能有效的控制PD患者的症状，但增加了不良事件的发生风险，尤其是在早期PD患者中。第三部分长效与标准NEDA治疗帕金森病的系统评价目的：运用meta分析的方法，系统评价长效NEDA与标准NEDA在PD中的有效性、耐受性和安全性。方法：制定检索策略后，检索PubMed,EMBASE,Cochrane图书馆和WebofKnowledge等数据库，同时进行参考文献的追溯和手工检索(截止2013年11月20日)。按照纳入标准和排除标准进行文献筛选，然后进行文献质量评价和数据提取。采用权重均数差(WMD)、相对危险度(RR)以及95%可信区间(CI)作为统计量，运用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件对数据进行分析。结果：(1)共纳入8个随机对照研究，共2392例患者。(2)Meta分析结果显示：①有效性方面：长效NEDA与标准NEDA间在减少UPDRSII部分评分(WMD0.09,95%CI–0.33to0.50)，III部分评分(WMD–0.35,95%CI–1.60to0.90)和减少关期时间(WMD0.18,95%CI–0.14to0.50)上差异均无统计学意义(P>0.05)。②耐受性方面：两种制剂在总的退出人数(RR1.11,95%CI0.94to1.32)、因为不良事件退出的人数(RR1.19,95%CI0.91to1.56)上，差异也没有统计学意义(P>0.05)。③安全性方面：两种制剂在10个常见的不良事件的发生风险上，差异也均没有统计学意义(P>0.05)。结论：对PD患者，长效NEDA在有效性、耐受性和安全性上均非劣效于标准NEDA。
【作者】周长青；
【导师】彭国光；
【作者基本信息】重庆医科大学，神经病学，2014，博士
【关键词】帕金森病；罗替戈汀透皮贴剂；系统评价；Meta分析；普拉克索缓释剂；罗匹尼罗缓释剂；

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